《分子與細胞生物學》（Molecular and Cellular Biology）雜志近日在線發(fā)表了中科院上海生命科學研究院生化與細胞所李林研究組的研究論文The E3 Ubiquitin Ligase ITCH Negatively Regulates Canonical Wnt Signaling by Targeting Dishevelled Protein，該研究成果揭示了泛素連接酶ITCH負調(diào)控經(jīng)典Wnt信號途徑的功能作用及其分子機制。

Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在多細胞真核生物中高度保守，在生物體早期胚胎發(fā)育以及成體病變過程中都發(fā)揮了極其重要的作用。Dishevelled（Dvl）蛋白是經(jīng)典與非經(jīng)典Wnt信號途徑中的關(guān)鍵分子，在經(jīng)典Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中它更是同時在上游和下游發(fā)揮著雙重作用。雖然Dvl的磷酸化被認為是經(jīng)典Wnt信號激活所必需，但經(jīng)典Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中Dvl的活性調(diào)節(jié)機制目前尚不*清楚。

這項研究豐富了人們對于Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的認識，也為Dvl蛋白在經(jīng)典Wnt信號途徑中的活性以及穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)提供了一種新的機制。另外，雖然ITCH的一些底物被發(fā)現(xiàn)參與腫瘤發(fā)生以及化療敏感等過程，但是到目前為止，ITCH與癌癥病理還沒有建立起直接。這項研究把與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的Wnt信號途徑與ITCH起來，為該領(lǐng)域的研究提供了新的線索。

該研究得到科技部、國家基金委項目的經(jīng)費支持。

在這項工作中，李林實驗室的韋韋等人發(fā)現(xiàn)并鑒定了一個特異性針對磷酸化形式Dvl的E3泛素連接酶ITCH。與已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的其他針對Dvl的E3泛素連接酶不同，ITCH只作用于磷酸化形式的Dvl，它能夠泛酸化并促使磷酸化形式的Dvl通過蛋白酶體依賴的方式降解。進一步的工作發(fā)現(xiàn)，ITCH能夠以磷酸化Dvl作為靶點，在β-catenin上游負調(diào)控經(jīng)典Wnt信號途徑。